Переломы при диабете 1 типа

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Жанна Евгеньевна Белая, «Особенности ведения пациентов с остеопорозом и сахарным диабетом».

Жанна Евгеньевна Белая, кандидат медицинских наук:

– Уважаемые коллеги! Я очень рада вас приветствовать в рамках самого крупного медицинского интернет-ресурса, как мне кажется. Для меня, конечно, большая честь, что я могу вновь с вами поделиться своими знаниями в этой области, в области сахарного диабета и остеопороза.

Сахарный диабет – чрезвычайно широко распространенное заболевание. Мы хорошо знаем микро- и макроваскулярные осложнения этой патологии. Однако костный обмен и внутренняя организация костной ткани нарушается при сахарном диабете. И, возможно, мы имеем дело с, на сегодняшний день до конца не описанным, дополнительным осложнением сахарного диабета.

Если мы проанализируем существующие исследования, объединенные в мета-анализ, то увидим шестикратное увеличение риска перелома бедра у пациентов с сахарным диабетом первого типа. Конечно, 20% пациентов, сломавших бедро, погибают; 60% остаются инвалидами. И перелом бедра вносит очень существенный вклад в инвалидизацию наших больных.

Риск перелома бедра также повышается среди пациентов с сахарным диабетом второго типа. В целом, риск всех переломов повышается как у больных с сахарным диабетом первого, так и второго типа. Более того, само по себе наличие сахарного диабета второго типа является независимым предиктором к перелому позвонков у женщин и у мужчин.

Если мы посмотрим на то, какие осложнения сахарного диабета могут повлиять на риск переломов, то, по сути дела, сам факт гипергликемии оказывает негативное воздействие, то есть риск переломов повышается. При этом пациенты с множественными осложнениями имеют более высокий риск переломов. Это, возможно, обусловлено как увеличением риска падения у этих больных, так и большей тяжестью у этих больных сахарного диабета. При этом традиционный суррогатный маркер риска переломов – рентгеновская денситометрия – достаточно редко совпадает с переломами у этих больных. То есть в данной ситуации еще реже мы видим выраженный остеопороз у тех пациентов, которые испытали низкотравматичный перелом.

Если мы обратимся к внутренней организации костной ткани, то очевидно, что основной мишенью при сахарном диабете являются не минеральный компонент, не гидроксиапатит, а коллаген. При неферментативном гликировании коллагена мы можем наблюдать нарушение его четвертичной и третичной структуры и, как следствие этого, значительное ухудшение качества кости.

Более того, целый ряд исследований обнаружил высокие концентрации конечных продуктов гликирования у пациентов с сахарным диабетом костной ткани. И эти концентрации коррелировали с содержанием конечных продуктов гликирования в сыворотке крови. Предлагается даже рассматривать конечные продукты гликирования как суррогатный маркер наличия переломов позвонков у пациентов с сахарным диабетом.

Давайте посмотрим, как изменяется костный обмен у пациентов с сахарным диабетом. Накопление конечных продуктов гликирования негативно влияет на остеобласты. Мы видим снижение синтеза коллагена первого типа, снижение синтеза остеокальцина, ухудшения формирования зрелой кости. Сочетание конечных продуктов гликирования с гипергликемией приводит к нарушению нормальной минерализации. Деятельность остеокластов, напротив, усиливается. Конечные продукты гликирования сочетаются с увеличением количества резорбтивных поверхностей и общим повышением глубины резорбции.

Конечно, пациенты с сахарным диабетом, если мы говорим о втором типе, – это, как правило, пациенты тучные с высоким содержанием жировой ткани. Сама по себе жировая ткать является независимым эндокринным органом. Секретируется целый ряд факторов: адипонектин, лептин, которые изменяют соотношение РАНКЛа и остеопротегерина, изменяют взаимодействие остеобласта и остеокласта, и таким образом, также могут как позитивно, так и негативно влиять на костный обмен.

Давайте посмотрим еще глубже. Дело в том, что сама дифференцировка остеобласта, то есть образование его из мезенхимальной стволовой клетки, на протяжении всей жизни человека конкурирует с образованием адипоцита из мезенхимальной стволовой клетки. Основным фактором, который способствует дифференцировке мезенхимальной стволовой клетки в остеобласт является Wnt бета-катенин сигнал. На активацию этого сигнала негативно влияет оксидативный стресс. И мы видим, что у пациентов с сахарным диабетом второго типа фактически в два раза повышается содержание уровня склеростина – основного костно-специфического внеклеточного ингибитора Wnt бета-катенин сигнала.

Кроме того, для того чтобы мезенхимальная стволовая клетка превратилась в адипоцит, необходима активация pPAR γ. И, конечно, идет конкурентное превращение мезенхимальной стволовой клетки в адипоцит. Но и здесь мы сами, эндокринологи, стимулируем pPAR γ для того, чтобы получить новые маленькие адипоциты, способные метаболизировать глюкозу и превращать ее в жир, таким образом, уменьшая содержание сахара в сыворотке крови. Было показано, что на фоне лечения Росиглитазоном снижается минеральная плотность костной ткани и повышается риск переломов.

И наконец, если мы говорим о сахарном диабете первого типа и латентном аутоиммунном диабете взрослых, то здесь всегда есть аутоиммунный компонент, который негативно влияет на деятельность остеокласта. Негативно, то есть в том смысле, что он повышает его активность, так как остеокласт – это клетка макрофагального ряда, и она всегда несколько активирована у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Наконец, если перед нами пациент старше 50-ти лет или женщина в постменопаузе, то все факторы, связанные с постменопаузой и старением человека, то есть общие факторы, оказывают свое воздействие, и не всегда мы можем точно дифференцировать влияние сахарного диабета и собственно факта постменопаузального остеопороза или синильного остеопороза.

Попытки отдифференцировать влияние сахарного диабета и, собственно, возрастных изменений были сделаны в нескольких исследованиях. Было показано действительно повышение уровня кальцитонина, снижение уровня витамина D у пациентов с сахарным диабетом и некоторые изменения костного обмена в виде снижения маркеров костеобразования и повышения маркеров костного разрушения по сравнению с контрольным. Но эти изменения не носят такой абсолютный или диагностический характер. Не все исследования показали, что эти изменения статистически значимы.

Поэтому, если перед нами пациент с сахарным диабетом, у которого мы диагностировали низкотравматичный перелом, или остеопороз был диагностирован по денситометрии, или имеется высокий риск переломов согласно ФРАКС (кстати, во ФРАКСе сахарный диабет первого типа входит в структуру вторичного остеопороза), то наряду с максимальной компенсацией углеводного обмена, мы рекомендуем традиционные препараты для лечения постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин.

На первое место мне бы хотелось поставить, конечно, бисфосфонаты – препараты, которые традиционно используются с 1994 года. У нас появились новые препараты, в частности, Деносумаб, возможно, в Россию будет ввезен Терипаратид. Это с одной стороны. С другой стороны, целый ряд изменений. В частности, мы уже не можем назначать кальцитонин лосося, так как он не рекомендуется для лечения постменопаузального остеопороза, и значительные ограничения внесены в плане рекомендаций Стронция Ранелата. В России он известен под коммерческим названием Бивалос. Это два письма Европейского Медицинского Агентства – два предупреждения. Одно было в 2012 году и касалось повышения риска венозной тромбоэмболии и тяжелых кожных реакций. В апреле 2013 года было доказано повышение сердечно-сосудистых рисков. На сегодняшний день препарат противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий и плохо контролируемой артериальной гипертензией.

Давайте обратимся к доказательной базе, которую мы имеем. В самое первое исследование алендроновой кислоты, которое доказало эффективность Фосамакса для предупреждения переломов, было включено 297 пациентов с сахарным диабетом второго типа.

Я напомню, что исследование FIT продемонстрировало высокую эффективность алендроната для предупреждения всех переломов во всех отделах скелета.

297 пациентов – это недостаточное количество, чтобы показать различия в переломах. Однако вы видите, что те пациенты с сахарным диабетом, которые получали лечение, имеют статистически значимую прибавку минеральной плотности костной ткани. Хотя несколько, может быть, чуть-чуть хуже, чем общая популяция леченных алендронатом. С другой стороны, те пациенты с сахарным диабетом, которые получали плацебо, имеют несколько большую потерю минеральной плотности костной ткани.

Я хочу обратить ваше внимание на то, что первые исследования бисфосфонатов проводились на достаточно маленьких дозировках кальция и витамина D. Мы видим, что все пациенты получали всего лишь 500 миллиграмм кальция и 250 международных единиц витамина D.

За последнее время отношение к витамину D несколько изменилось. Во многом из-за обсуждения внескелетных, плейотропных эффектов витамина D. Это и биологическое влияние на кожу. Возможно, есть какая-то связь между уровнем витамина D и риском ожирения, диабета, но до конца еще это не установлено. Скорее всего, витамин D действительно влияет на нервно-мышечную передачу, а это влияет на риск падений.

На сегодняшний день известно, что препараты витамина D способствуют снижению смертности. Кроме того, употребление витамина D в достаточно больших дозах (порядка 700-1000 международных единиц витамина в день) позволяло снизить риск падений, особенно множественных падений. Витамин D можно назначать в интермиттирующем режиме.

И, соответственно, на сегодняшний день у нас произошла некая эволюция Фосамакса. Появился препарат Фосаванс, который содержит не только алендронат в дозе 70 миллиграмм, но и витамин D – колекальциферол в дозе 2800 МЕ 1 раз в неделю и в дозе 5600 МЕ 1 раз в неделю. То есть речь идет о применении одной таблетки препарата один раз в неделю в отличие от традиционного назначения одной таблетки один раз в неделю (или у нас сейчас есть различные режимы дозирования: и один раз в месяц, и даже один раз в год) в сочетании с препаратами кальция и витамина D. Но препараты кальция и витамина D необходимо принимать ежедневно. Как правило, назначается две таблетки.

Естественно, эффективность Фосаванса в отношении повышения уровня витамина D исследовалась. В исследовании принимали участие 515 мужчин и женщин среднего возраста 72 года. Они были рандомизированы на тех, кто получал Фосаванс, и тех, кто получал традиционное лечение остеопороза у своего врача. В основном, это были те же бисфосфонаты в сочетании с двумя таблетками добавок кальция и витамина D.

Я хочу обратить ваше внимание на суточное потребление кальция с продуктами питания у этих пациенток. Вы видите, что дополнительно не назначались добавки кальция тем пациентам, которые получали Фосаванс. И их среднее потребление кальция составило 775 миллиграмм в сутки. То есть это тот кальций, который пациенты получали с продуктами питания. И фактически точно такое же количество кальция в среднем потребляют и наши российские женщины в постменопаузе. И обращаю ваше внимание, что фактически все пациенты имели дефицит витамина D – это порядка 15 нанограмм на миллилитр. Сейчас рекомендуемая минимальная норма – это 20 нанограмм на миллилитр.

По результатам этого исследования мы видим, что те пациенты, которые получали Фосаванс, имели нормализацию уровня витамина D в статистически значимом большем количестве случаев. То есть через 6 месяцев осталось лишь 8,6% пациентов с дефицитом витамина D, в то время как в контрольной группе, то есть тем, кому назначали добавки, остался 31%. И через год лечения сохранилась та же тенденция: 11,3% в группе Фосаванса и 36,9% осталось в дефиците витамина D среди тех пациентов, которые получали традиционное лечение. Это были, как правило, бисфосфонаты в сочетании с добавкой витамина D и кальция в составе двух таблеток.

Такой перекос в витамине D не мог не отразиться на показателях денситометрии. Статистически значимая большая прибавка наблюдалась на фоне применения Фосаванса по сравнению с группой контроля. Я хочу обратить ваше внимание на то, что эффективность бисфосфонатов лишь на 30% определяется прибавкой минеральной плотности костной ткани. Остальное – это влияние на другие показатели.

В заключение я бы хотела сказать, что сахарный диабет действительно повышает риск всех низкотравматичных переломов. Нередко мы видим низкотравматичные переломы у пациентов с сахарным диабетом на фоне нормальной минеральной плотности костной ткани. Это не должно нас останавливать. Остеопороз нужно лечить клинически, то есть при наличии низкотравматичных переломов позвонков, крупных костей мы должны назначать пациентам лечение. В данном случае я считаю, что бисфосфонаты – это препараты первой линии. У нас имеется доказательная база на этих препаратах и есть возможность оптимизировать приверженность наших пациентов не только к бисфосфонату, но и к препарату витамина D. Если мы назначаем Фосаванс (это одна таблетка 1 раз в неделю), мы можем не назначать уже дополнительно добавки кальция и витамина D. Скорее всего, из-за лучшей приверженности мы получаем лучший результат, то есть нормализацию уровня витамина D в большем проценте случаев и, как следствие этого, лучшую прибавку минеральной плотности костной ткани.

Спасибо большое за внимание.

Источник