Меланома и патологические переломы

В зависимости от клинико-морфологической картины опухоли производят биопсию сторожевого лимфоузла и/или лимфаденэктомию (удаление регионарных лмфоузлов).

Адъювантная (дополнительная) терапия после выполнения радикальной хирургической резекции показана для стадий IIВ, IIС, III, IV. В настоящее время доказала свою эффективность иммунотерапия меланомы кожи при помощи препаратов рекомбинантного интерферона альфа 2 a,b (ИФН альфа) для стадий IIB и IIC. Для стадий III и IV рекомендована терапия ингибиторами BRAF (вемурафениб, дабрафениб), блокаторами рецептора CTLA4 (ипилимумаб), анти-PD1 терапия (ниволумаб – “Опдиво”).[13][14]

В каждом отдельном случае распространённой меланомы проводится консилиум в составе нескольких специалистов для формирования оптимального плана лечения, который может корректироваться в зависимости от эффективности терапии.

На выбор терапии первой линии у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой кожи влияет множество факторов:

Составляя оптимальный план лечения, всегда нужно учитывать каждый из этих факторов.

Также следует проводить молекулярно-генетическое исследование меланомы на наличие мутаций в 15 экзоне гена BRAF. Для данного исследования можно воспользоваться как архивным опухолевым материалом, так и свежим, полученным с помощью биопсии. Если мутация в указанном гене не подтверждена, желательно исследовать биоптат опухоли на мутацию в гене CKIT.[11][15]

При обнаружении мутации в гене BRAF V600 в первую очередь следует прибегнуть либо к монотерапии анти-PD1, либо к комбинации ингибиторов BRAF и МЕК. Если комбинированное лечения этими ингибиторами или анти-PD1 недоступно, возможно осуществление монотерапии ингибиторами BRAF.[16][17] Лечение проводится до прогрессирования меланомы или до развития выраженных токсических явлений, которые не купируются.

Лучевое лечение, химиотерапия и общая гипертермия (ОГТ) для лечения меланомы не применяются.

Правильное питание рекомендовано всем, в том числе пациентам с меланомой. Неправильное питание, например избыток жиров и алкоголя, а также курение и ультрафиолетовое облучение, негативно влияют на организм человека и могут стать причиной онкологии.

Сколько проживет больной после установления диагноза зависит от уровня инвазии слоёв кожи, её толщины (уровень по Бреслоу) в миллиметрах (до 0,75 мм, 0,76-1,5 мм, 1,51-4 мм, 4 мм и более), митотического индекса, наличия/отсутствия признаков регресса и инвазии сосудов, степени лимфоцитарной инфильтрации опухоли. Также нужно учитывать расположение меланомы, а также возраст и пол пациента.

Толщина опухоли и наличие изъязвления является одним из наиболее важных прогностических факторов (15,18,19).

Так, 5-летняя выживаемость при стадии IA (толщина опухоли до 1 мм включительно, без изъязвления и метастазов, T1aN0M0) составляет 95%. А при IV стадии (опухоль с метастазами во внутренние органы) 5-летняя выживаемость – 7-10%.

Необходимо отметить, что по данным многочисленных исследований тип удаления опухоли (тип биопсии) не влияет ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость.[18][19]

Основной фактор риска развития меланомы и иных опухолей кожи – ультрафиолетовое облучение, которое происходит по ряду естественных (солнечные ожоги) и искусственных причин (посещение солярия). Поэтому защита от ультрафиолета лежит в основе первичной профилактики. Риск образования меланомы повышают солнечные ожоги, полученные в детском и подростковом возрасте.

Пациенты с множественными и/или диспластическими родинками, а также с I и II фототипом кожи также относятся к группе риска, поэтому им следует регулярно наблюдаться у онкодерматолога. Наличие меланомы в анамнезе, в том числе среди ближайших родственников, также является показанием к регулярным профилактическим осмотрам.

Рекомендации после лечения меланомы

проводить регулярный осмотр кожи;
ограничивать пребывание на солнце, не посещать солярии;
регулярно использовать солнцезащитные средства.

В некоторых исследованиях показано, что при соблюдении рекомендаций по ограничению инсоляции и регулярном применении средств, защищающих от УФ излучений, у лиц с диспластическими невусами появляется меньше новых пигментных новообразований, а дети, которых защищают от инсоляции в семьях высокого риска, также имеют меньше невусов.

Проблема ограничения инсоляции в качестве профилактики меланомы кожи существует во всём мире. Загар считается показателем красоты, молодости и здоровья (особенно у женщин). Но на самом деле УФ излучения вызывают повреждение ДНК, преждевременное старение кожи, а также способствуют иммуносупрессии. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения относит УФ установки , используемые в соляриях, к канцерогенам. Но не смотря на это женщины активно пользуются соляриями. Так, по данным Европейского онкологического института, только в 2008 году в европейских странах было зарегистрировано 3438 новых случаев меланомы, которые возникли у женщин после посещения соляриев.[20]

Наибольшее повреждение коже наносят ультрафиолетовые лучи с длиной волны 320-400 нм (УФО-А) и 290-320 нм (УФО-В). Применение солнцезащитных средств с фильтрами широкого спектра при правильном использовании эффективно защищают кожу от солнечных лучей.

Также для профилактики необходимо:

избегать нахождения под открытым солнцем с 11:00 до 16:00 (периода наиболее интенсивного излучения УФ);
носить одежду. Защищающую от прямых солнечных лучей (рубашки с длинными рукавами, шляпы с широкими полями, солнцезащитные очки).

Первичная профилактика меланомы кожи – непростая задача, которая требует не только наблюдения у специалиста, но и соблюдения его рекомендаций пациентами.

Основной фактор увеличения продолжительности жизни людей с меланомой кожи – ранняя диагностика опухоли. Этот способ профилактики является вторичным. Поэтому знание факторов риска, симптомов заболевания, а также дерматоскопия и патогистология очень важны в клинической практике дерматолога и онколога. Необходимо активно выявлять людей с повышенным риском развития меланомы и проводить динамическое наблюдение.

Молочков В.А., Демидов Л.В. и др. Меланоцитарные невусы и меланома кожи. – М.: Литтера, – 2012.
Хэбиф Т.П. Кожные болезни: Диагностика и лечение / Пер. с англ. / Под общ. Ред. Акад. РАМН, проф. А.А.Кубановой. – М.: МЕДпресс-информ, – 2006.
Ламоткин И.А. Онкодерматология: атлас и учебное пособие. – М., 2017.
Саламова И.В., Мордовцева В.В, Ламоткин И.А. Проблема профилактики меланомы кожи у пациентов с множественными невусами // Клиническая дерматология и венерология. – 2014. -№ 2. – С. 110-114.
Potrony M. et al. Up in genetic susceptibility in melanoma // Ann. Transl. Med. – 2015. -№ 3.
Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология. – М., 2005.
Nathansohn N., Orenstein A., Trau H., Liran A., Schachter J. Pigmented lesions clinic for early detection of melanoma: preliminary results // Isr Med Assoc J. – 2007; 9(10): 708-12.
Сергеев Ю.Ю., Мордовцева В.В. Опыт диагностики меланомы кожи диаметром мене 6 мм // Клиническая дерматология и венерология. – 2018. – Т.17. – № 4.
Argenziano G. et al. Early diagnosis of melanoma: what is the impact of dermoscopy // Dermatol Ther. – 2012; 25(5): 403-9.
Nikolin B., Djan I., Trifunovic J., Dugandzija T., et al. MIA, S100 and LDH as important predictors of overall survival of patients with stage IIb and IIc melanoma // J BUON. – 2016; 21(3): 691-97.
Davies H., Bignell G.R., Cox C., Stephens P., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer // Nature. – 2002; 417(6892): 949-54.
Abu-Abed S., Pennell N., Petrella T., Wright F., et al. KIT gene mutations and patterns of protein expression in mucosal and acral melanoma // J Cutan Med Surg. – 2012; 16(2): 135-42.
Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondak V.K., Richards J., et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190 // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. – 2000; 18(12): 2444-458.
Wheatley K., Ives N., Eggermont A., Kirkwood J., et al on behalf of International Malignant Melanoma Collaborative Group. Interferon-{alpha} as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data -analysis of randomised trials // ASCO Meeting Abstracts. – 2007; 25(18): 8526.
Dummer R., Hauschild A., Lindenblatt N., Pentheroudakis G., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology // ESMO. – 2015; 26(5): 126-32.
Ribas A., Gonzalez R., Pavlick A., Hamid O., et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study // The Lancet Oncology. – 2014; 15(9): 954-65.
Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Rutkowski P., et al. Overall Survival Results From a Phase III Trial of Nivolumab Combined With Ipilimumab in Treatment-naïve Patients With Advanced Melanoma (CheckMate 067) // AACR Annual Meeting. – 2017.
Mohsin M., et al. The rate of melanoma transection with various biopsy techniques and influence of tumor transection on patient survival // J.Am.Acad.Dermatol. – 2012; 68(3).
Molenkamp B.G. et al. Non-Radical Diagnostic Biopsies Do Not Negatively Influence Melanoma Patient Survival // An.Surg.Oncology. – 2007; 14(4).
Shellenberger R., Nabhan M., Kakaraparthi S. Melanoma screening: a plan for improving early detection // Ann. Med. – 2016; 48(3): 142-48.

Источник

Меланома и патологические переломы

Миелома позвоночника – это не совсем верный термин. Есть такое заболевание, которое называется миеломная болезнь. Она развивается в результате злокачественного перерождения предшественников лимфоцитов. В результате образуется клон злокачественных клеток, который постепенно распространяется по всему организму, поражая костный мозг и внутренние органы.

Поражение позвоночника при миеломе может быть представлено двумя вариантами:

Единичный очаг остеодеструкции. В этом случае речь идет о солитарной плазмоцитоме.
Множественные очаги остеодеструкции. Картина соответствует множественной миеломе.

Ряд авторов считает солитарную плазмоцитому ранней стадией развития множественной миеломы, поскольку у большинства больных она со временем диссеминирует по всему организму даже на фоне, казалось бы, радикального излечения.

Поражение костей при миеломе – это неизбежный процесс, который на поздних стадиях заболевания сопровождает каждого больного. При этом отмечаются следующие признаки:

Остеолизис – расплавление костной ткани.
Остеопороз – снижение плотности костной ткани.
На фоне остеолизиса и остеопороза неизбежно возникают патологические переломы – нарушение целостности кости без воздействия выраженного травмирующего фактора.
Гиперкальциемия – увеличение содержания ионов кальция в крови за счет его выхода из костной ткани.

Причины заболевания

Миелома развивается из-за злокачественного перерождения В-лимфоцитов, точнее их предшественников. Что вызывает эти мутации, не ясно, но есть некоторые закономерности, на фоне которых вероятность развития заболевания увеличивается по сравнению с общей популяцией людей. Эти закономерности называют факторами риска. Для миеломы это:

Возраст старше 40 лет.
Мужской пол.
Негроидная раса.
Наличие иммунодефицитных состояний, причем как врожденных, так и приобретенных: ВИЧ, лечение цитостатиками, необходимость приема иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов и др.
Наличие миеломы у близких родственников.
Воздействие радиации, в том числе и лучевая терапия при лечении онкологии.
Моноклональная гаммапатия.

Механизм прогрессирования заболевания

Механизмы прогрессирования солитарной плазмоцитомы во множественную миелому до конца не изучены ввиду редкости данной патологии. Тем не менее, есть основания полагать что трансформацию вызывает нестабильность генома, когда случайные генетические поломки приводят к тому, что нарушается процесс дифференцировки плазматических клеток, блокируется механизм апоптоза и они начинают бесконтрольно делится и размножаться.

Меланома и патологические переломы

Ранние признаки миеломы позвоночника

На ранних этапах поражения позвоночника симптомы могут отсутствовать, и заболевание обнаруживается случайно, при обследовании по другому поводу. Первым признаком являются боли. Сначала они не интенсивны и не постоянны. Чаще всего, локализуются в области поясницы и грудного отдела. Симптоматика имеет неспецифический характер, поэтому больным часто выставляют неверный диагноз, типа остеохондроза, радикулитов или невралгии.

По мере прогрессирования заболевания, усиливается разрушение костной ткани, что приводит к нарастанию симптоматики. Боли в позвоночнике становятся постоянными, усиливаются от малейшего движения. В некоторых случаях миелома манифестирует с внезапной острой боли, которая возникает из-за патологических переломов. В ряде случаев последние осложняются компрессионным сдавлением спинного мозга и его корешков.

В целом интенсивность болей находится в прямой зависимости от опухолевой массы. Чем больше злокачественных клеток, тем сильнее деструкция костной ткани, соответственно более ярче выражены симптомы.

Неврологические симптомы

При очаговой миеломе неврологическая симптоматика в основном развивается на фоне сдавления опухолевой массой нервных корешков и спинного мозга. При этом будут наблюдаться парезы и параличи, в зависимости от уровня поражения. Второй причиной развития неврологических симптомов являются патологические переломы позвонков.

При трансформации во множественную миелому, неврологические осложнения обнаруживаются у 10-40% больных. Они связаны как с неопластическим действием опухоли на нервные ткани, так и с побочным влиянием химиотерапии, применяющейся для специфического лечения. При этом может поражаться как центральная, так и периферическая нервная система:

Вегетативная дисфункция – головокружение, быстрая утомляемость, тошнота, тахикардия, нарушения сна и др.
Пирамидальная недостаточность – нарушается деятельность мышц, снижается их двигательная активность и тонус, постепенно это приводит к атрофическим изменениям. Могут быть клонические судороги.
Мозжечковая недостаточность – нарушение координации движения, выраженное в виде непроизвольных мышечных сокращений (хорея, миоклонии), нарушение мимики, речи и интеллекта, тремор головы и конечностей.

Миеломаляция

Под действием опухолевых клеток, в ткани кости возникают очаги деструкции. Во-первых, это связано с непосредственным замещением костной ткани опухолью. Во-вторых, злокачественные клетки выделяют вещества, которые подавляют деятельность остеобластов (клеток, отвечающих за репарацию костного вещества) и активируют действия остеокластов, которые наоборот, приводят к разрушению кости за счет растворения ее минеральной составляющей.

Диагностика

Для постановки диагноза необходимо проведение комплексного обследования, включающего ряд инструментальных исследований.

Анализ крови и мочи

В общем анализе крови часто обнаруживается нормохромная, реже – макроцитарная анемия. Характерным признаком является увеличение СОЭ, у некоторых пациентов оно может превышать 100 мм/час. При обширном поражении костного мозга выявляется нейтропения и тромбоцитопения.

В общем анализе мочи обнаруживается нарастающая протеинурия, которая связана с прогрессированием нефропатии. При специальных исследованиях обнаруживается специфический белок – М-белок, М-градиент, белок Бенс-Джонса.

Миелограмма

В миелограмме (изучение образца костного мозга под микроскопом) обнаруживается увеличение содержания плазматических клеток. Диагноз миелома выставляется, если количество плазмоцитов превышает 10%.

Рентгенография и МРТ

Рентгенологические методы диагностики не являются специфичными, но они позволяют определить стадию и степень распространения миеломы. При солитарной плазмоцитоме будет обнаруживается единичный очаг остеолизиса. При множественной миеломе на снимках будет обнаруживаться остеопения и множественные очаги остеолизиса. Характерной картиной является обнаружение на снимках большого количества «штампованных» очагов деструкции, которые выглядят как зоны рентгенологического просветления. Для диагностики используется рентген позвоночника в 2-х проекциях, при малой информативности назначается компьютерная томография. ПЭТ-КТ позволит обнаружить микроочаги опухолевого поражения, которые не визуализируются другими методами исследования. Для оценки повреждения спинного мозга и спинномозговых корешков при патологических переломах позвоночников может назначаться МРТ.

Лечение

Лучевая терапия

Большинство больных с миеломой позвоночника проходят лечение с помощью лучевой терапии в суммарной дозе 40 Гр, поскольку миеломные клетки очень чувствительны к ионизирующему излучению. При размере опухоли более 5 см, дозу могут увеличить до 50Гр. Поле облучения должно включать минимум по одному непораженному позвонку сверху и снизу от места локализации опухоли. Признаками эффективности лечения является склероз и реминерализация очага поражения.

При лечении множественной миеломы с поражением позвоночника, облучение применяется в рамках паллиативной терапии для облегчения болевого синдрома и замедления остеолизиса.

Меланома и патологические переломы

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение показано пациентам с функциональной нестабильностью позвоночника и при наличии неврологической симптоматики. В ряде случаев, при наличии показаний, пациенту предлагают провести операцию превентивно, не дожидаясь патологических переломов. В рамках лечения применяются различные виды вертебропластики.

Химиотерапия

Применение химиотерапии для пациентов с солитарной плазмоцитомой остается спорным моментом. А вот для пациентов с множественной миеломой с поражением позвоночника, это ключевой метод лечения. Большие успехи были достигнуты при включении в протоколы талидомида, леналидомида и бортезомиба:

Бортезомиб – ингибитор протеасом – ферментов, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза клетки, ее росте и размножении. Подавление действия протеасом блокирует селективный протеолиз, что влияет на многие внутриклеточные процессы, в том числе на передачу сигналов. Все вместе это приводит к гибели клетки. Помимо этого, экспериментально было подтверждено, что бортезомиб усиливает активность остеобластов и подавляет функции остеокластов у больных с миеломой.
Талидомид – препарат, оказывающий иммуномодулирующее, антиангиогенное и цитотоксическое действие. Предпосылкой к применению данного препарата послужили данные о том, что у больных с миеломой в костном мозге обнаруживается усиление ангиогенеза, что способствует пролиферации и рассеиванию злокачественных клеток. При дальнейших испытаниях было выявлено, что помимо антиангиогенного действия, препарат вызывает клеточный апоптоз. В настоящее время талидомид применяется у больных, лечение которым еще не назначалось, при рецидивах после предыдущих курсов химиотерапии, а также у больных, резистентных к другим видами препаратов. Может применяться как в качестве монотерапии, так и в схемах полихимиотерапии.
Леналидомид. С точки зрения структуры, аналогичен талидомиду, но оказывает более выраженное биологическое действие. Наибольшую эффективность показал при терапии гемопоэтических опухолей, особенно при наличии мутаций 5 хромосомы.

Пациенты с костными миеломами, в том числе с миеломой позвоночника являются сложной категорией больных, сложно поддающихся терапии. Поэтому им по возможности назначаются 4-5 компонентные схемы химиотерапии, например, VDCR или VD-PACE, которые имеют в своем составе бортезомиб.

Дает ли миелома позвоночника метастазы?

К сожалению, все имеющиеся на сегодняшний день методы терапии солитарной плазмоцитомы не гарантируют полного излечения. Могут развиваться рецидивы, которые локализуются как вне пределов первичной опухоли, так и на месте бывшего очага. Реже поражаются регионарные лимфатические узлы.

Также очаговая миелома (плазмоцитома) может трансформироваться в миеломную болезнь. У половины больных, трансформация обнаруживается в течении 5 лет после лечения плазмоцитомы, и у 72% – в течение 10 лет. Среднее время до прогрессирования составляет 2 года, но могут быть существенные различия. Ключевым моментом является возраст больного – чем он старше, тем выше риск трансформации.

Прогноз выживаемости

При хороших результатах лечения первичной опухоли и отсутствии трансформации в множественную миелому, прогнозы относительно неплохие. Общая пятилетняя выживаемость таких больных составляет 74%, 10-летняя 34-54%. Главным фактором, влияющим на выживаемость, является возраст больного. Для пациентов младше 60 лет, прогноз более благоприятный.

Осложнения

Основными осложнениями миеломы позвоночника являются компрессионные переломы со сдавлением спинного мозга и спинномозговых корешков. При этом развиваются выраженные боли, парезы и параличи. Для устранения таких осложнений применяются реконструктивные хирургические вмешательства.

Ремиссия

О достижении ремиссии свидетельствует склероз и реминерализация опухолевого очага. Все пациенты, прошедшие лечение по поводу очаговой плазмоцитомы, должны находиться под пожизненным медицинским наблюдением, поскольку всегда сохраняется вероятность прогрессирования заболевания во множественную миелому.

Источник